10万级口服固体制剂洁净净化车间洁净工程

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（1）合成反应
在起始物料的化学结构的基础上，经过多个步骤的化学反应,得到且右目标化合物结构的原料药粗品，再经进一步的纯化，如重结晶、脱色等，得到终的原料药产品，这是几乎所有的化学合成与半合成原料药工艺模式。影响化学反应结里的中间控制参数通常包括:物料配比、加料顺序、反应温度、反应时间、压力、搅拌速度等。
由于生产规模的变化，原研发或中试阶段确定的反应时间往往不适用商业化生产。应在试生产时对商业化生产规模的反应终点进行考察。通常可以适当增加取样的频次，考察起始物料、产物、杂质等的含量水平的变化趋势，依据试生产结果确定一个合适的反应时间范围，再通过工艺验证对该参数进行验证，以确认其重现性和稳定性。应适当增加工艺验证时的取样频次﹐例如在既定反应时间前每隔一段时间取样，考察相关的判断指标的变化趋势;同时可以适当对反应进挑战，如按长反应时间进行控制。另外还应该考虑以下因素:
①选择的判断指标应具备代表性，例如起始物料、产物、杂质的含量;
②应考虑检测手段的迟滞性对反应的影响;
③取样方法和取样本身对反应的影响。
（2）过滤
过滤是原料药生产过程中进行固液分离的有效方式，工艺验证应对相关的过滤工艺进行确认;在产品工艺开发和设备设计选型时就应充分考虑可能影响过滤的因素，如料液的黏度、压力、过滤介质的孔径和过滤面积等。
原料药生产常采用高温溶解、过滤、低温析晶的重结晶过程来实现产品的精制。对于大多数无菌或非无菌原料药，在粗品重溶解之后会加人活性炭脱色后再过滤至洁净区。粗制过滤过程中由于料液温度的降低，易出现晶体析出堵塞管道或过滤器的情况，不仅影响生产,严重时可能导致整批产品的报废，因此管道和过滤设备的保温尤为重要。在工艺验证之前应对管道和设备的保温效果进行确认，另外在工艺开发和放大试生产过程中应该对物料性质有相当的了解，确定合适的物料配比和过滤温度、压力。进行工艺验证时,应建立适当的方法，对料液的过滤效果进行确认，如增加对过滤后料液的取样，测试其可见异物;另外应和记录相关工艺参数，如料液温度、过滤前后压力、流速，确保均在预期的范围内。

以上介绍的非无菌原料药工艺验证的方法或关键点同样适用于无菌原料药工艺验证，只是需要增加产品的无菌保证。故应该对所有的关键工艺步骤和关键工艺参数进行验证。
工艺验证过程中出现的任何偏差都应按偏差处理程序处理,对于对产品质量或工艺稳定性造成重大影响的偏差,在调查原因后，应考虑重新进行工艺验证。例如收率:如果是新工艺的验证,由于设备、生产规模等因素的变化,收率可能会与工艺开发和中试阶段的收率范围不一样,这时加果出现工艺验证批的收率**出验证前制定的范围，应结合实际情况,调查原因，如果3个批次之间,收率偏差较大（例如**过10%的范围)，应该考虑重新进行验证，以保证产品工艺的稳定。
通常判断工艺验证的结果符合预期的标准包括:所有的控制参数均在预期范围内;产品/中间体质量符合预期标准;产品/中间体的收率符合预期。
验证结束后，应该依据验证结果，收集相关的数据、原始记录、图谱等编写相应的工艺验证报告。报告中应对相关的数据进行汇总分析，例如杂质的分布、收率等，对出现的偏差应进行调查和评估，以确定是否需要调整参数和是否需要进行重新验证，并应给出再验证周期的建议。
2．无菌原料药工艺验证
非无菌原料药的工艺验证主要侧重于化学角度的验证，例如产品杂质、含量等指标;而无菌原料药基于化学角度的工艺验证要求与非无菌原料药的要求一致。在微生物、内和微粒控制方面的验证,可重点考虑:
①对于非终灭菌无菌原料药，应重点进行除菌过滤前料液微生物污染水平、除菌过滤后料液的无菌检查、内水平和不溶性微粒检查。
② 于终灭菌无菌原料药，应重点进行灭菌前微生物污染水平、内水平检测等。
本文主要介绍了典型原料药的工艺流程，并举例说明常见原料药的生产工艺验证重点。然而，在实际的原料药工艺验证中，验证的范围和程度应通过工艺风险评估的方式确定，并结合所验证的具体产品工艺、质量标准、产品特性、设备、环境等条件制定符合法规要求的相应的工艺验证方案,严格按照验证方案实施验证。

离心
离心工艺验证时应主要关注离心、洗涤工艺的效能确认，对离心设备本身的离心、洗涤效能的确认可能在性能确认时已使用模拟物料进行过确认。在工艺验证阶段应该针对商业化生产规模的产品生产对离心和洗涤效能的重复性和稳定性进行确认。
评价离心效能的指标应考虑:
①滤饼湿含量    目前离心设备配置在线滤饼取样装置日益增多，但需注意，由于湿分往往是易挥发的**溶媒，因此取样和取样后的样品处理应保证样品中的湿分含量不发生变化，即样品与实际离心结界后中间产品湿分的一致性。
②离心时间    即从结晶悬浮液进料到甩干的时间。
③母液澄明度    应考虑由于结晶料液温度往往**室温，离心后母液管道和储存设备均未配置保温,当母液温度升高后可能会造成透过离心过滤介质的晶体溶解。
评价洗涤效能方式可考虑:
①滤饼洗涤前后的杂质水平或**残留水平（当采用其他溶媒洗涤时，例如水洗)，洗涤后的产品杂质水平应该符合产品质量标准的要求;
②洗液pH     主要适用于当洗涤的主要目的是除去滤饼中的酸或碱时。

原科约上艺验证要点
1.非尤菌原料药工艺验证
在进行工艺验证批生产之前，需要对工艺验证的先决条件进行确认，这些先决条件包括但不于以下几点。
① 人员及培训     人员应具备相应的资质、熟悉本岗位职责、经过培训并合格。
②文件    包括验证所需要的工艺验证程序和验证方案、记录、操作SOP及其他GMP管理SOP等。
③厂房设备    厂房设备应该经过确认,包括库房、洁净室、工艺设备、公用工程、清洗消毒与灭菌设备和其他设备等。
④HVAC    空调系统和洁净环境应经过确认。
⑤工艺用水系统    应至少完成性能确认的前两个阶段。
⑥仪器仪表校准    所有关键的仪器仪表均应该经过校验并付合预期要求;产品检验相关的仪器应该经过确认或校验。
⑦分析方法    所有成品、中间体及关键原材料的分析方法需要完成确认或验证。
⑧物料    确认所有相关的物料均已检验合格，物料供应商也经过相关审计（起始物料的供应商提供的样品已完成相应的试验）。
当确认工艺验证的各项先决条件均已具备之后，就可以开始验证批次的生产。一般来说，传统工艺验证至少进行连续3批的生产，验证工艺应该与既定的商业化生产工艺完全一致，验证过程中应该对所有关键工艺参数进行确认,并对所有的关键控制点进行检查，以确认工艺的稳定性和重现性。
对原料药来说，工艺验证针对整个产品完整工艺流程进行，不同原料药的生产工艺流程不同，以下介绍典型的化学合成原料药生产工序工艺验证要点。
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