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制剂车间布置设计分为初步设计和施工图设计两个阶段,在初步设计阶段,收集有关的基础设计资料、确定车间的*等级,根据规范要求确定相应的洁净等级;确定生产、生产及行政生活等区域的布局;确定工艺设备的平面布置图和立面布置图;确认及物流通道,安排管道及电器仪表管线等。具体设计内容和程序包括:生产工艺流程设计、物料衡算、能量衡算、设备设计与选型、设备平立面布置设计、工艺管路平立面布置设计、非工艺项目条件的提出、工艺部分设计概算、设计文件、设计说明书的编制等。
施工图设计是根据初步设计的审查意见,对初步设计进行修改、完善和深化,任务是确定设备管口、操作台、支架及仪表等的空间位置,确定设备的安装方案,确定与设备安装有关的建筑和结构尺寸,确定管道及电器仪表管线的走向等;在施工图设计中,一般先由工艺人员绘出施工阶段车间设备的平面及立面布置图,然后提交安装人员完成设备安装图的设计。
在进行制剂车间设计时,应严格执行国家有关规范和规定;本车间与其他车间及生活设施在总平面图上的位置,力求联系方便、短捷;合理利用车间的建筑面积和土地;、物流通道应分别立设置,尽可能避免交叉往返;满足生产工艺及建筑、安装和检修要求;要考虑车间发展的可能性,留有发展空间;车间内应采取劳动保护、安全卫生及防腐蚀措施。制剂车间设计是一项复杂而细致的工作,在设计中以工艺为主导,在大量的非工艺如土建、设备、安装、电力照明、采暖通风、自控仪表、环保等的密切配合下,由工艺人员完成。
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单向流工作室是一个“成套”的暖通空调系统,由空调系统、侧墙、吊顶空间及低速低位回风(工作室内前侧)等共同组成,该装置的设计意图是在处理危险物品时,为操作人员提供保护。送风HEPA过滤器(一般为安全更换型装置)可以安装在风管系统内,从风机到天花板静压空间,天花板应采用适当的材料,确保空气的均匀垂直层流,或者工作室的天花板直接由HEPA过滤器组成,由于采用了高压降的材料,因此系统就产生了从天花板垂直向下的均匀高速流。较高的换气率意味着,来自风机的热量将积聚在工作室内,因此系统一般需要安装冷却盘管,以保持工作室内的温度。
成品的储存温度和相对湿度根据产品参数、药典规定和其他资料确定,中国药典对药品的储存温度分为“阴凉处”、“凉暗处”、“冷处”和“常温”等四种情况,具体的储存温度分别是:阴凉处:<20℃;凉暗处:避光且<20℃;冷处:2~8℃;常温:10~30℃。药用包装材料的储存需要合适的温湿度条件,如硬壳,为防止其因温湿度过高而软化粘联、温湿度过低而硬化断裂,要求其储存的温度范围在 15~25℃,湿度范围在35~65%之间;从节能角度考虑,可在仓库内单辟一个储存间并配备相应的立空调系统;仓库应有“温度分布图”,以识别通常的“高温”和“低温”位置,并确定这些位置与室内传感器测量温度之间的关系。
企业应确定需要进行的确认或验证工作,以有关操作的关键要素能得到有效控制,确认或验证的范围和程度应经过风险评估来确定;企业的厂房、设施、设备和检验仪器应经过确认或验证,应采用经过验证的生产工艺、操作规程和检验方法进行生产、操作和检验,并保持持续的验证状态。设计确认主要依据的是生产质量管理规范(GMP)和根据产品特性所确定的用户需求(URS),确认一系列影响产品质量的环境参数,如温度、湿度、洁净等级、压差、气流流向等是合乎产品要求,设计确认可根据设计过程分阶段进行,由于HVAC系统的复杂性,在系统设备、风管等制作安装之前完成设计确认并预先发现问题加以解决,可有效避免施工过程中因变更造成的返工和时间损失,从而有效的控制了变更成本。基础设计阶段的设计确认审查要点:空调系统关键参数(温度、湿度、洁净级别、压差及流向);系统换气次数;系统空气过滤器选择;产品暴露/交叉污染控制;空调机组分区;循环风/直流风系统;系统监测和控制方案;排风过滤器;设备/过滤器规格和维修。详细设计阶段的设计确认审查要点,除了基础设计阶段审查要点外,还需考虑更多的因数,包括:室外空调参数;室外较端空调参数及其持续时间;空调系统新风和排风口位置;空调系统监测传感器数量和位置;空调系统报警策略;单个空调系统失效对生产的影响;回风利用及交叉污染控制;排风过滤器及其更换策略;室内送风/回风/排风口位置;加湿蒸汽质量;风管材料及风管系统泄漏率;空调设备/过滤器检修可操作性;室外设备维护/更换可操作性;系统工作寿命。
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无菌分装粉针剂在生产中,无菌操作必须与非无菌操作严格分开,凡是进入的无菌操作区的物料及器具必须经过灭菌、消毒处理,人员必须遵守无菌作业的标准操作规程;无菌分装的剂吸湿性强,在生产中应特别注意无菌分装室的相对湿度、胶塞和西林瓶的水分、工具的干燥和成品包装的严密性;车间设计同样要贯彻、物流分开原则,按照工艺流向及生产工序相关性,**地将不同洁净等级要求的功能区布置在一起,使物料流程短捷、顺畅;车间的物流包括包装材料进入路线,原辅料进入路线,外包材进入路线及成品出车间,要尽量避免、物流的交叉;人员经过不同的较衣室进入一般生产车区、D级和C级洁净区。
洁净等级不同的区域之间要保持有5-10pa的压差,无菌作业区的气压**其他区域,应尽量把无菌作业区布置在车间的中心区域,在洁净区内的每个房间内均安装测压装置;无菌冻干粉针剂由于不能采用灌装后灭菌,所以必须在无菌环境中按无菌操作工艺要求进行生产,即首先制成无菌水溶液,然后在无菌环境下经灌装、冷冻干燥、密封等工序制得粉针剂;生产工序包括配置和除菌过滤、洗瓶及干燥灭菌、胶塞处理及灭菌、铝盖洗涤及灭菌、分装加半塞、冻干、轧盖、包装等;在生产过程中的无菌过滤、灌装、冻干、压塞操作必须在无菌条件下完成;其生产区可分为一般生产区、D级、C级和B级洁净区。
配液的大小要与生产能力匹配,由于冻干粉针通常为高附加值产品,生产并不大,所以罐体体积相对不大,房间可不采用高吊顶形式,但需要满足罐体高度及操作要求;无菌冻干粉针剂在灌装前必须经0.22μm微孔滤膜进行除菌过滤,过滤设备可设在配置间内,但滤后的接收装置必须设在无菌洁净区内,也可单设置、或在灌装间内接收;无菌冻干粉针剂的灌装岗位设置B级洁净区内,液体曝露区的洁净等级为A级,包括灌装机和冻干前室区域,冻干粉针灌装设备可实现灌装加半塞,在冻干过程完成后加余塞,由于灌装间洁净等级较高,设计时要全面考虑;冻干时间根据生产工艺确定,通常为24-72H,根据每批冻干产品生产量和冻干时间计算所需冻干机的台套书,冻干机必须设有在线清洗和在线灭菌系统。无菌冻干粉针剂生产车间设计时,应将无菌作业区域、非无菌作业区域严格分开,同时要求进入无菌作业区的物料及容器要经过严格的灭菌消毒处理,进入无菌区作业人员必须遵循无菌作业操作标准。
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GMP车间塔设备设计选型时,应考虑各项基本要求:在较大的气、液负荷或其波动范围较宽时,也能在较高的传质速率下稳定地操作;能提供足够大的相际接触面积,使气、液两相在充分接触的情况下进行传质,达到高分离效率;要解决由于物料性质,如腐蚀性、热敏性、发泡性,以及由于温度变化的周期性等而提出的特定的要求;结构合理、安全可靠、金属消耗量少、制造费用低;不易堵塞、容易操作、便于安装、调节和检修;充分利用热能。搭设备应限度地满足这些要求,在达到规定的处理量与产品纯度的条件下,塔设备造价与操作费用之和为小。
精馏、吸收操作过程中,大都采用板式塔与填料塔两种形式的塔设备。板式塔的选型:处理易结垢或含有固体颗粒的物料,应选择板式塔,在板式塔内,气、液负荷都比较大,以高速通过塔板时有“清扫”的功能,可防止堵塞;液体负荷过大时,填料塔和板式塔的生产能力都会下降,但在板式塔中,可应用多溢出的方法予以避免;液体负荷过小时,填料塔和板式塔的生产能力都会下降,但在板式塔中,可应用多溢流的方法予以避免;液体负荷过小时,填料塔的填料表面不易被全部润湿,而在板式塔中可增加溢流堰的高度以保持较高的持液量,使气体能充分接触,这对蒸馏、吸收或有化学反应的操作过程是有利的;高压操作的蒸馏塔,推荐用板式塔,如用填料塔,则因塔内气液比小等因素的影响,分离效果不好;塔内温度有周期性变化时,对板式塔影响较小,而在填料塔中,有些机械强度交叉的填料将被挤坏;要求便于检修和清洗时,**采用板式塔。
填料塔的选型:要求低压降时应选填料塔,因为填料塔的自由截面积一般均大于50%,气体阻力小,如处理热敏性物料,在高温下易发生分解或聚合,在真空下操作可降低塔底的温度,用填料塔便很合适;压降小的塔设备,不仅减少动力的消耗,也减少气体输送设备的投资;处理腐蚀性的物料时,选用填料塔较为有利,因为填料的用材很广泛,陶瓷、塑料等非金属材料均可,既便宜,效果也好,板式塔塔板的材料一般以金属为主,选择余地小;传质速率受气膜控制时,选用填料塔,因填料表面覆盖的是薄的液膜,气相湍动有利于减少气膜阻力,与此相反,如传至速率受液膜控制时,则可选用板式塔,塔板上可维持液相湍流状态。
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