GMP生产车间设计

无菌药品生产车间的改造设计探讨
| 原车间存在的问题及改造思路
1.1 工艺改造1.1.1 原灌装间进入与退出共用一个缓冲间，存在交叉污染问题。改为增加单独的退出通道至D 级走廊，并设压差梯度保护。1.1.2 原配液由人工完成，存在效率低、污染风险的问题。改为增加独立配液间，并增加自动配液系统，设层流罩保护。1.1.3 原称量与配液在同一间房间完成，存在交叉污染风险。改为增加独立称量间，完成称量。1.1.4 原灌装间百级面积过大，存在能耗大、难控制的问题。改为B 级背景+灌装区A 级层流保护，灌装机设置围挡。1.1.5 原冻干后成品由人工手持托盘转运，存在效率低、污染风险的问题。改为增加小车进行转运。1.1.6 原轧盖后至包装采用人工转运的方式，效率低、且无直接转运通道。改为转盘转运，并将轧盖背景区域洁净级别提升为C 级。1.1.7 原轧盖机没有抽风装置，也没有自动剔除装置，容易形成二次污染。改为替换轧盖机带抽风、自动剔除装置。1.1.8 原轧盖没有排风，容易形成二次污染，改为增加排风。1.1.9 原两间洗衣间存在功能重复。改为将其合并，增加大功率洗衣烘干机。1.10 原车间缺少在线粒子检测间及设备，改为增加独立的在线粒子检测间及设备。1.11 原车间缺少可在灌装间外部观察灌装操作的观察窗，改为在灌装间与准备间之间增加观察窗。1.2 空调系统改造1.2.1 原车间时常出现温湿度**标现象。经调查，空调设备管路、盘管堵塞，并存在滴漏现象，空调箱面板锈蚀严重，夏季表面结露。综合考虑，将空调箱全部更换。
1.2.2 原车间时常出现压差过低、关键区域压差梯度不够的问题。经调查，送回风阀门有松动现象，定位机构生锈腐蚀严重，难以调整。部分风管内壁锈蚀，堵塞高效过滤器，造成压差不稳定。改造后将其全部更换。1.3 其他改造原车间工艺排水缺少放倒流措施。改为将工艺排水集中排放，增加空气隔段措施。
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| 设计需要遵循的规范
设计需符合《药品生产质量管理规范（2010 年修订）》、《洁净厂房设计规范》、《医药工业洁净厂房设计规范》、《建筑设计*规范》。《药品生产质量管理规范（2010 年修订）》与98 版的《药品生产质量管理规范》对于无菌药品生产有着明显的不同，主要区别见表1。
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| 设计方案
3.1 空调系统的基本形式采用全空气系统，由室外取新风经粗效过滤器与室内回风在空调箱内混合，经表冷器降温除湿，再经风机增压送入加热段再热、加湿段加湿，经过中效过滤器二级过滤送至端高效过滤器进行三级过滤。室内洁净度由粗、中、高效过滤器保证。温湿度由表冷器、加热盘管、加湿器控制。送风机提供必要的送风量，保证房间换气次数。调节送风机、送回风阀调节房间压差。
3.2 空调系统划分按照洁净级别设置空调箱。即每个级别对应独立的空调箱。并将净化空调与非净化空调分别设置。3.3 过滤器的设置净化空调箱内粗效采用G4 袋式过滤器，中效采用F8袋式过滤器，末端高效采用A/B 区采用H14（过滤效率 99.995%@0.3μm），C/D 区采用H13（过滤效率**@0.3μm）。非净化空调箱内粗效采用G4 袋式过滤器，中效采用F7 袋式过滤器。排风箱内采用F7 中效过滤器。3.4 压差梯度设计按照GMP 要求，洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差应当不**10 Pa。进入洁净区的个房间设为净化保护区，压力为0 Pa~5Pa，*二个房间压力为15 Pa。相同级别房间压力依次递增，使非净化区至走廊形成由小到大的阶梯式压差梯度。灌装间和走廊之间的缓冲间采用下沉式压差梯度（非阶梯式），主要考虑到灌装区为**区域，既要保证其压力，免受外部污染，也要保证灌装时产生的雾滴扩散至C、D 区，所以采用下沉式压差梯度。洁具间、灭菌间轧盖间采用相对负压，防止热湿、铝屑等颗粒扩散。3.5 送风量、排风量、回风量、新风量设计送风量应满足以下三个要求，并取三者大值。（1）室内洁净度。（2）室内温湿度。（3）室内供给的新风量。为简化计算，送风量采用推荐值估算。根据《洁净厂房设计规范》、《药品生产质量管理规范（2010年修订）》，如表 2 所示。
后，校核系统、房间的风量：系统送风量＝系统新风量＋系统回风量＝系统回风量＋系统排风量；房间送风量＝房间回风量＋房间排风量。3.6 负荷计算3.6.1 冷负荷（1）采用不稳态法逐一计算每一个系统每一时刻的冷负荷，确定综合值。（2）根据系统风量计算每一个空调系统的制冷量。（3）校核：系统风量计算的制冷量应大于或等于不稳态法算的综合值。3.6.2 热负荷（1）采用稳态法逐一计算每一个系统的热负荷。（2）根据系统风量计算每一个空调系统的制热量。（3）校核：系统风量计算的制热量应大于或等于稳态法计算的热负荷。3.6.3 加湿量根据系统风量计算每一个空调系统的加湿量。3.7 材料选择洁净室空调系统的材料应具有耐腐蚀、使用寿命长、性能稳定、不产尘屑的特点。故风管采用热镀锌钢板制作，阀门采用碳钢喷塑，风口采用冷轧钢板喷塑，空调箱外壁采用彩钢板，内壁采用不锈钢。

注：①环境及功能与普通区隔离。
②取决于排风位置。
③取决于实验室使用的试剂种类。
④如窗、闭路电视、双向电话。
由表7可知，BSL-3和BSL-4实验室要求房间有负压的气流流向，通风系统要有良好的气流组织，排风需经高效过滤处理后排放。BSL-1实验室没有上述要求，而BSL-2实验室希望可以做到房间保持负压和具有良好的气流组织，但并非严格要求。
根据上述规定，对于生物制品生产中用的减毒株以及基因重组菌株等均属于四类病原微生物，所对应的生物安全防护等级为BSL-1，按照这个要求减毒疫苗的生产就可以利用回风。生物制品生产用的强毒株，如乙型脑炎病毒和检验用攻击毒株狂犬病街毒属于二类病原微生物，对应生物安全防护等级为BSL-3，此类产品不可利用回风，排风必须经过滤。对于大部分三类致病微生物，企业的惯例都是不利用回风，排风经过过滤。
经综合考虑，本条规定了“三类(含三类)危害程度以上的病原体操作区空气不应循环使用”。
1.2..5 净化空气调节系统应合理利用回风。但在药品生产过程中，如固体物料的粉碎、称量、配料、混合、制粒、压片、包衣、灌装等生产工序或房间，常会散发各种粉尘、有害物质等，为了防止通过空气循环造成药物的交叉污染，送入房间的空气应全部排出。在固体物料的生产中，因许多生产工序均有粉尘散发，所以净化空气调节系统需要较大新风比，甚**达60％～70％，能耗很大。若能对空调回风中的粉尘等物质进行充分和有效地处理，使之不再造成交叉污染，利用回风也就成为可能。图3为某固体制剂车间对回风中粉尘处理后利用的示例，由于减少了净化空调的新风比，明显降低了经常运行费用和初步投资费用。
图3 空气流程示意图(带回风处理)
如图3所示回风经处理后利用的方案中，由于回风系统增加了中效和高效空气过滤器，运行中虽节省了冷、热负荷，但增加了更换过滤器的费用，也增加了系统的阻力，是否经济合理，应做技术经济比较而定。如工艺设备状况差，操作中粉尘散发大，则空气过滤器寿命很短，所增加的费用可能会**过直排风的运行费，所以要对工艺及设备的操作和运行情况进行综合考虑，以确定采用回风利用方案是否经济合理。
1.2.6 若将除尘器直接设在生产房间内，可能出现的问题是：噪声大，对操作人员造成影响。进入除尘器的空气在室内循环时，若滤袋有泄漏，上一批物料可能随空气回至室内而造成混药。除尘器清灰时易污染房间地面及周围环境。
所以单机除尘器应设置在靠近需除尘房间的单独小机房内，并将除尘器排风接出，由于除尘器的启闭将影响房间的风量、压力平衡。因此，在工程设计上还要考虑当除尘器间歇工作时，为维持生产房间压差应采取的措施。
当采用集中式除尘系统时，机房应靠近需除尘房间的，以尽可能地缩短管线。
在设计带多个吸尘口和多根分支管的除尘系统时，应避免在水平除尘干管上垂直向下连接支管的做法。主要是为防止在系统启停时，水平干管内粉尘坠落至设备或洁净室而引起交叉污染的风险。排尘罩的设置应紧靠尘源，或与设备排尘风口直接连接，不应远离发尘源。
当机房门开向医药洁净室时，由于除尘器操作人员的进出要通过医药洁净室，应向机房送入净化空气，满足机房空气洁净级别的要求，温度、湿度无严格要求。
1.2..7 本条为强制性条文。对除尘系统的*防爆要求是根据现行国家标准《建筑设计*规范》GB 50016和《爆炸危险环境电力装置设计规范》GB 50058的有关规定，并结合药品生产的具体情况而制定。
1.2.8 本条为强制性条文。与生产安全和环境卫生有关的医药洁净室排风系统，应按照现行国家标准相关规定执行。
1 甲类、乙类生产区域的排风系统，其输送的介质具有危险性，与危险气体接触的阀门、风管及设备应设置相应的防爆、防静电接地等放火防爆措施，具体做法可参照现行国家标准《工业建筑供暖通风与空气调节设计规范》GB 50019-2015，*6．9节“放火与防爆”中的相应条款。
2 排放进入大气的含尘或有害等污染气体应符合国家或地方现行排放标准规定，不满足时，应采取相应的综合处理措施使排放达到现行国家或地方“大气污染物综合排放标准”的要求，排放浓度及排放总量是我国污染排放控制的两项指标，均不能违反。

制药无菌车间洁净车间装修设计
随着不断循环每次去除水分越来越少，干燥间内湿度越来越低。以此方法可以将干燥间内湿度降到20% 以下，达到器皿干燥的目的。
2.4.2 合理的加热及保温温度设计
从表1 中可以看出，提高干燥间保温温度达60℃，吸收器皿中水分，设置循环同样时间达到湿度80%，空气中水分为103.7g/m3，一次排放水量可达(103.7g/m3-11.4g/m3)x120 g=11076g，是保温45℃情况4896g 的1 倍以上，除湿效率较高。可见，干燥间的保温是很关键的。
但因为干燥间周围的洁净厂房温度一般为20℃，如果干燥间温度设置过高，温差太大，散热也很大，热损失较大，需要的加热功率过大，加热段温度太高，安全风险过大，故一般保温循环温度设定在45℃-60℃较好。通常冬季设为45℃，夏季设为60℃。
由表1，可知即便是湿度达到**，室外温度15℃时， 大气中水分含量为m1=12.7g/m3。加热循环至45℃， 多次置换排放后湿度为20%，空气中水分含量为m2=13.0g/m3，m2>m1，说明此时通过纯加热除湿方式可以实现终湿度**20% 的结果。
2.5 综合干燥除湿
2.5.1 综合干燥除湿的原因
夏季较端情况下，室外温度35℃以上，湿度** 时，查表1 可知，此时空气中水分含量将＞40g/m3。如单纯用加热排放，对应40g/m3的水分含量，干燥间内循环温度45℃，湿度＞ 60%；循环温度50℃，湿度接近50%；55℃，湿度接近40%；即便温度达到60℃湿度也**过30%，此时难于达到干燥的目的。
所以，在夏季较端情况下，置换室外空气时，应该对室外高温高湿空气首**行降温除湿，使空气中水分含量由40g/m3先降至15g/m3-20g/m3， 去除多25g/m3水分， 再加热升温循环至对应5055℃-55℃，即可将终湿度控制在20% 以下，达到干燥的目的。
2.5.2 表冷器制冷量的计算
根据**所述，新风补风量V=2500m3/h，新风中水含量M=40g/m3，单位时间处理水量m=MV,=2500m3/hX40 g/m3=100Kg/h
过程中需要将35℃新风降至10℃， 温差ΔT=25℃
水热容量C=1cal/g℃，
需要冷量Q=mCΔT=100Kg/hX1cal/g℃X25℃=2500Kcal/h
再考虑表冷器的交换效率如果为50%，则冷量需要量应为5000 Kcal/h。
3 程序控制
洁净除湿干燥系统的运行，涉及新风、送回风风阀开关、温湿度采集、空气中水分含量、时间参数计算对比控制、加热、制冷、风机无风保护、过热保护、各种运行方式切换等控制，所以我们选用了西门子S7-200PLC 编程控制器，并通过网络与监控系统连接，可以实现在线和远程监控双重控制。
参考文献：
[1] 国家食品药品监督药品认证管理中心；药品GMP 指南 厂房设施与设备[M]. 北京: 中国医药科技出版社,2011.8
[2] *共和国令*79 号. 药品生产质量管理规范（2010年修订）[EB]. 北京: ,2011.1
[3] 刘先哲，蔡志明；干燥洁净车间的设计、施工与调测；洁净与空调技术[J]；1997.3 期.
[4] 王军；制药厂洁净车间空调通风设计体会；建筑热能通风空调[J]；1998.2.
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[6] 陈光建；从生产管理理论看药厂洁净车间的GMP 设计；医药工程设计[J]；2001.1.
[7] 万斌；蔡智辉、詹彦敏；GMP 洁净车间的空调节能控制改造；[J] 电工技术；2009.12 期.

无菌药品是关系国计民生的特殊商品，《药品生产质量管理规范》2010修订版(Good manufacturing practice，GMP)于2011年3月1日起正式颁布实施，对无菌药品生产过程控制提出了较为严格的要求，“应当限度的降低微生物、各种微粒和热原的污染”，且“产品的无菌或其他质量特性绝不能只依赖于任何形式的终处理或成品检验(包括无菌检查)”。因此，了解无菌药品生产过程中的微生物负载情况，即微生物的种类和分布情况，建立无菌药品生产过程中微生物污染溯源分析的有效方法具有较其重要的现实意义。
材料与方法
材料
培养基
硫乙醇酸盐液体培养基、改良马丁液体培养基、胰酪胨大豆肉汤液体培养基、营养琼脂培养皿、玫瑰红钠琼脂培养皿、胰酪大豆胨琼脂(TSA)培养皿、TSA(加中和剂)接触碟， 来源于成都生物制品研究所有限责任公司培养基室。
阳性对照
试验菌株[CMCC(B)26003]金葡萄球菌。
仪器
默克MAS100 NT浮游菌检测仪，Millipore Microfil微生物限度仪，无菌检查电脑集菌仪，B×41光学成像显微镜，VITEK2 Compact全自动微生物鉴定仪，电热恒温培养箱，生物安全柜。
主要试剂及耗材
灭菌0.1%蛋白胨溶液、pH7.0无菌氯化钠-蛋白胨缓冲液，自配；革兰染色液，法国生物梅里埃公司；GN 鉴定卡、GP鉴定卡、BCL 鉴定卡、YST 鉴定卡，法国生物梅里埃公司。
方法
洁净室环境及人员监测
对乙型脑炎减毒活疫苗生产操作洁净室进行浮游菌、沉降菌和设施设备及人员表面微生物动态检测，C级(含局部层流) 每周一次，D级每月一次。表面微生物测试: 采用接触碟法，即TSA(加中和剂)培养基充满碟子并形成圆弧**，取样面积为 25 cm2，取样时打开碟盖，无菌培养基表面与取样面直接接触，均匀按压接触碟底板10s左右，确保培养基表面与取样点表面均匀充分接触，再盖上碟盖。然后将采样后平皿先倒置于20～25℃恒温培养箱(室)中培养3d进行菌落计数，再倒置于30～35℃恒温培养箱(室)中培养2～3d进行菌落计数并判定结果。
微生物限度
对乙型脑炎减毒活疫苗生产车间注射用水和纯化水系统水点每周取样一次，并使用 Millipore Microfil微生物限度仪进行检测。
无菌检查
对2012年度生产的乙型脑炎减毒活疫苗所有批次中间产品使用薄膜过滤法进行无菌检查。
菌型分析
采用菌落形态特征观察、革兰染色镜检以及使用VITEK2 Compact全自动微生物鉴定仪对 2012 年度以上3项所获的微生物进行鉴定分析。
结果
洁净室环境及人员
2012年1月至12月洁净区环境微生物检测包括浮游菌、沉降菌、设施设备及人员表面微生物检测，

-/gbagjeg/-

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鑫诚丰的设计

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鑫诚丰的售后服务

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