医药工业洁净厂房空气净化标准
1.1 一般规定
1.1.1 药品生产环境空气洁净度级别的确定应符合本标准*3.2.1条和*3.2.2条的规定,医药洁净室内有多种工序时,应根据生产工艺要求,采用相应的空气洁净度级别。
1.1.2 医药洁净室的气流流型应根据空气洁净度级别确定,并应符合本标准*9.3节的规定。
1.1.3 医药洁净室内温度、湿度、压差、噪声等环境参数的控制,应符合本标准*3.2节的规定。
1.1.4 医药洁净室内的新鲜空气量,应取下列两项中值:
1 补偿室内排风量和保持室内正压所需新鲜空气量之和;
2 保证供给室内每人新鲜空气量不小于40m3/h。
1.1.5 医药洁净室与周围的空间应按生产工艺要求维持相应的正压差或负压差。
1.1.6 医药洁净室内不应采用散热器供暖。
1.1.7 医药洁净室内的空气监测和净化空气调节系统维护要求可按本标准附录B的规定。
1.1.8 医药洁净室内净化空气调节系统的确认可按本标准附录C的规定。
条文说明
1.1.1 我国药品GMP(2010年修订)对药品生产主要工序环境的空气洁净度级别提出了明确的要求,是医药工业洁净厂房设计的主要依据。由于药品生产工艺复杂,同一产品各生产工序的空气洁净度级别要求有时不相同,因此根据生产工艺要求,在洁净区域内对不同工序的生产环境应分别采用相应的空气洁净度级别。
1.1.4 医药洁净室的新鲜空气量应根据以下两部分风量之和,与室内人员所需的少新鲜空气量相比较,取两项中的值。
1 室内的排风量,包括工艺设备排风、部分空间热湿、异味、危险气体等的排风;
2 保证室内压力所需压差风量(如对邻室为相对负压时,此风量为负值),压差风量宜采用缝隙法或换气次数法确定。
此外,医药洁净室内必须保证每人新鲜空气量不小于40m3/h。
系统的新风比不应简单地按照系统内所需人员的新风总量与总送风量之比,而应核算该系统内人员密度较高房间所需新风量,并调整送风量或新风比后综合确定。
1.1.5 为了保证医药洁净室在正常工作或空气平衡受到短暂破坏时,气流都能从空气洁净度级别高的区域流向空气洁净度级别低的区域,医药洁净室之间应按生产工艺要求设置必要的压差。即使洁净度级别相同,必要时在不同功能区域或操作间之间也应保持适当的压差梯度。
1.1.6 医药洁净室内不应使用散热器供暖,是因为散热器及周围不易做清洁,易积灰,易对药品生产造成污染。
1.1.8 本标准附录C中关于医药洁净室的综合性能确认,应包括表C.0.1项目的检测和评价。
(1)表中所列的检测项目不是每次都要测全。
(2)表中规定的“检测”项目,是指不论何种检测都必须有此项检测结果,规定“必要时检测”的项目,是指有设计要求或业主要求,或者因评定、仲裁需要时检测的项目。
(3)检测时按表C.0.1排定的顺序和内容进行。“风量”是所测项目的前提,风量不符合设计要求,其他项目达到要求也无意义。“风速”应在静压调整好后测定。至于“流线平行性”和“恢复时间”,检测时要放烟,对空气洁净度、浮游菌和沉降菌、表面微生物、照度、温度和湿度等检测会有影响,应放在后测。
无菌药品生产车间的改造设计探讨
| 原车间存在的问题及改造思路
1.1 工艺改造1.1.1 原灌装间进入与退出共用一个缓冲间,存在交叉污染问题。改为增加单独的退出通道至D 级走廊,并设压差梯度保护。1.1.2 原配液由人工完成,存在效率低、污染风险的问题。改为增加独立配液间,并增加自动配液系统,设层流罩保护。1.1.3 原称量与配液在同一间房间完成,存在交叉污染风险。改为增加独立称量间,完成称量。1.1.4 原灌装间百级面积过大,存在能耗大、难控制的问题。改为B 级背景+灌装区A 级层流保护,灌装机设置围挡。1.1.5 原冻干后成品由人工手持托盘转运,存在效率低、污染风险的问题。改为增加小车进行转运。1.1.6 原轧盖后至包装采用人工转运的方式,效率低、且无直接转运通道。改为转盘转运,并将轧盖背景区域洁净级别提升为C 级。1.1.7 原轧盖机没有抽风装置,也没有自动剔除装置,容易形成二次污染。改为替换轧盖机带抽风、自动剔除装置。1.1.8 原轧盖没有排风,容易形成二次污染,改为增加排风。1.1.9 原两间洗衣间存在功能重复。改为将其合并,增加大功率洗衣烘干机。1.10 原车间缺少在线粒子检测间及设备,改为增加独立的在线粒子检测间及设备。1.11 原车间缺少可在灌装间外部观察灌装操作的观察窗,改为在灌装间与准备间之间增加观察窗。1.2 空调系统改造1.2.1 原车间时常出现温湿度**标现象。经调查,空调设备管路、盘管堵塞,并存在滴漏现象,空调箱面板锈蚀严重,夏季表面结露。综合考虑,将空调箱全部更换。
1.2.2 原车间时常出现压差过低、关键区域压差梯度不够的问题。经调查,送回风阀门有松动现象,定位机构生锈腐蚀严重,难以调整。部分风管内壁锈蚀,堵塞高效过滤器,造成压差不稳定。改造后将其全部更换。1.3 其他改造原车间工艺排水缺少放倒流措施。改为将工艺排水集中排放,增加空气隔段措施。
-02-
| 设计需要遵循的规范
设计需符合《药品生产质量管理规范(2010 年修订)》、《洁净厂房设计规范》、《医药工业洁净厂房设计规范》、《建筑设计*规范》。《药品生产质量管理规范(2010 年修订)》与98 版的《药品生产质量管理规范》对于无菌药品生产有着明显的不同,主要区别见表1。
-03-
| 设计方案
3.1 空调系统的基本形式采用全空气系统,由室外取新风经粗效过滤器与室内回风在空调箱内混合,经表冷器降温除湿,再经风机增压送入加热段再热、加湿段加湿,经过中效过滤器二级过滤送至端高效过滤器进行三级过滤。室内洁净度由粗、中、高效过滤器保证。温湿度由表冷器、加热盘管、加湿器控制。送风机提供必要的送风量,保证房间换气次数。调节送风机、送回风阀调节房间压差。
3.2 空调系统划分按照洁净级别设置空调箱。即每个级别对应独立的空调箱。并将净化空调与非净化空调分别设置。3.3 过滤器的设置净化空调箱内粗效采用G4 袋式过滤器,中效采用F8袋式过滤器,末端高效采用A/B 区采用H14(过滤效率 99.995%@0.3μm),C/D 区采用H13(过滤效率**@0.3μm)。非净化空调箱内粗效采用G4 袋式过滤器,中效采用F7 袋式过滤器。排风箱内采用F7 中效过滤器。3.4 压差梯度设计按照GMP 要求,洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差应当不**10 Pa。进入洁净区的个房间设为净化保护区,压力为0 Pa~5Pa,*二个房间压力为15 Pa。相同级别房间压力依次递增,使非净化区至走廊形成由小到大的阶梯式压差梯度。灌装间和走廊之间的缓冲间采用下沉式压差梯度(非阶梯式),主要考虑到灌装区为**区域,既要保证其压力,免受外部污染,也要保证灌装时产生的雾滴扩散至C、D 区,所以采用下沉式压差梯度。洁具间、灭菌间轧盖间采用相对负压,防止热湿、铝屑等颗粒扩散。3.5 送风量、排风量、回风量、新风量设计送风量应满足以下三个要求,并取三者大值。(1)室内洁净度。(2)室内温湿度。(3)室内供给的新风量。为简化计算,送风量采用推荐值估算。根据《洁净厂房设计规范》、《药品生产质量管理规范(2010年修订)》,如表 2 所示。
后,校核系统、房间的风量:系统送风量=系统新风量+系统回风量=系统回风量+系统排风量;房间送风量=房间回风量+房间排风量。3.6 负荷计算3.6.1 冷负荷(1)采用不稳态法逐一计算每一个系统每一时刻的冷负荷,确定综合值。(2)根据系统风量计算每一个空调系统的制冷量。(3)校核:系统风量计算的制冷量应大于或等于不稳态法算的综合值。3.6.2 热负荷(1)采用稳态法逐一计算每一个系统的热负荷。(2)根据系统风量计算每一个空调系统的制热量。(3)校核:系统风量计算的制热量应大于或等于稳态法计算的热负荷。3.6.3 加湿量根据系统风量计算每一个空调系统的加湿量。3.7 材料选择洁净室空调系统的材料应具有耐腐蚀、使用寿命长、性能稳定、不产尘屑的特点。故风管采用热镀锌钢板制作,阀门采用碳钢喷塑,风口采用冷轧钢板喷塑,空调箱外壁采用彩钢板,内壁采用不锈钢。
为便于对各净化空气调节系统、各医药洁净室进行风量平衡和压差调整,不同系统的排风应分开设置。
由于散发粉尘和有害气体区域的排风与一般排风的处置方式不同,同时又为了避免产生粉尘和有害气体区域与一般区域相串通,故两者的排风系统应分开设置。
1.2.12 本条为强制性条文。本条款规定是参照现行国家标准《工业建筑供暖通风与空气调节设计规范》GB 50019制定的。
1.2.13 我国药品GMP(2010年修订)对于人员净化用室的洁净要求有了新的规定,本规范条了相应的修改:
1 为保证人员净化用室气流由高洁净级别流向低洁净级别,当门处于正常关闭位置时,毗邻较衣室之间需保持一定的压力梯度。各较衣室之间大体可按以下原则确定其压力梯度:靠近洁净区气锁门两侧为5Pa;不同级别较衣室之间为10Pa;相同级别较衣室之间为5Pa;换鞋区与外走道之间为0Pa~5Pa。
上述靠近洁净区气锁门两侧压差为5Pa,是由于考虑到气锁洁净级别与毗邻的洁净室静态级别相同,当气锁只有一扇门被打开时,不同级别较衣室之间仍可保持大于或等于10Pa的压差。
2 规定了人员净化用室后段、前段各房间洁净级别的原则。
对于非无菌洁净室,人员净化用室前段为换鞋、较外衣,后段为较洁净服;对于无菌洁净室,前段为换鞋、更换外衣、更换无菌内衣,后段为更换无菌外衣。
上述换鞋、更换外衣可设在有洁净送风的清洁区。
3 由于较衣室体积较小、较衣时动作幅度偏大、发尘量较大,所以较衣室的送风需要维持其级别足够的送风量,使其尽快自净。
4 本条针对特殊药品人员净化用室通道中正压或负压气锁,其气锁的设置应满足下列要求:为阻断生产区空气外泄,在较衣进入通道中,穿洁净外衣(无菌外衣)与洁净生产区之间设正压气锁、气锁压力**两侧房间;在退出通道中,设脱洁净外衣为负压气锁,空气压力**两侧房间(两侧房间的洁净级别不得**负压气锁),以此阻断洁净生产区空气通过人员净化通道扩散。
有关人员净化较衣室的布置、洁净级别划分、房间压力和气流流向、压差计设置,可以参照《药品GMP指南——厂房设施与设备》“空调净化系统”中的5.2.10净化较衣。
生产厂房的人员总较衣区不属洁净区,其中的换鞋、存外衣、盥洗、厕所、淋浴等房间会产生灰尘、臭气和水汽,所以应设置通风措施。具体的做法可送入经过滤后的室外空气,厕所、浴室单独设置排风并使保持负压。
1.2.15 根据我国药品GMP(2010年修订)附录1“无菌药品”中*三十八条的规定,医药洁净室空气净化系统应保持连续运行,维持相应的洁净级别和对周围低级别区域的正压,维持良好的气流方向。因故停机再次开启空气净化系统时,应当进行必要的验证以确认其仍能达到规定的洁净级别。
在非生产时间,由于洁净室内主要污染源(操作人员)的撤离,室内的发尘量大大降低,为了节省运行费用,在满足洁净级别和正压的前提条件下,可以采用降低空气净化系统风量的方法。而降低多少风量,需由各生产厂根据运行实践中的不同情况予以确定。
图4为某厂灌封间(B级洁净区)从动态转变为静态恢复时间内室内微粒数的变化曲线图(室内换气次数为55次/h、操作人员6人)。当洁净室由动态转变为静态时,室内微粒数迅速降低,若仍维持动态条件下的55次/h换气次数,室内实测对于大于或等于0.5μm、大于或等于5.0μm的微粒的静态限值仍有较大空间(如对大于或等于0.5μm,静态实测为27颗/ft3,而B级的静态限值相当于100颗/ft3),可以认为在非生产状态下减少送风量是完全可行的。
制药无菌车间洁净车间装修设计
随着不断循环每次去除水分越来越少,干燥间内湿度越来越低。以此方法可以将干燥间内湿度降到20% 以下,达到器皿干燥的目的。
2.4.2 合理的加热及保温温度设计
从表1 中可以看出,提高干燥间保温温度达60℃,吸收器皿中水分,设置循环同样时间达到湿度80%,空气中水分为103.7g/m3,一次排放水量可达(103.7g/m3-11.4g/m3)x120 g=11076g,是保温45℃情况4896g 的1 倍以上,除湿效率较高。可见,干燥间的保温是很关键的。
但因为干燥间周围的洁净厂房温度一般为20℃,如果干燥间温度设置过高,温差太大,散热也很大,热损失较大,需要的加热功率过大,加热段温度太高,安全风险过大,故一般保温循环温度设定在45℃-60℃较好。通常冬季设为45℃,夏季设为60℃。
由表1,可知即便是湿度达到**,室外温度15℃时, 大气中水分含量为m1=12.7g/m3。加热循环至45℃, 多次置换排放后湿度为20%,空气中水分含量为m2=13.0g/m3,m2>m1,说明此时通过纯加热除湿方式可以实现终湿度**20% 的结果。
2.5 综合干燥除湿
2.5.1 综合干燥除湿的原因
夏季较端情况下,室外温度35℃以上,湿度** 时,查表1 可知,此时空气中水分含量将>40g/m3。如单纯用加热排放,对应40g/m3的水分含量,干燥间内循环温度45℃,湿度> 60%;循环温度50℃,湿度接近50%;55℃,湿度接近40%;即便温度达到60℃湿度也**过30%,此时难于达到干燥的目的。
所以,在夏季较端情况下,置换室外空气时,应该对室外高温高湿空气首**行降温除湿,使空气中水分含量由40g/m3先降至15g/m3-20g/m3, 去除多25g/m3水分, 再加热升温循环至对应5055℃-55℃,即可将终湿度控制在20% 以下,达到干燥的目的。
2.5.2 表冷器制冷量的计算
根据**所述,新风补风量V=2500m3/h,新风中水含量M=40g/m3,单位时间处理水量m=MV,=2500m3/hX40 g/m3=100Kg/h
过程中需要将35℃新风降至10℃, 温差ΔT=25℃
水热容量C=1cal/g℃,
需要冷量Q=mCΔT=100Kg/hX1cal/g℃X25℃=2500Kcal/h
再考虑表冷器的交换效率如果为50%,则冷量需要量应为5000 Kcal/h。
3 程序控制
洁净除湿干燥系统的运行,涉及新风、送回风风阀开关、温湿度采集、空气中水分含量、时间参数计算对比控制、加热、制冷、风机无风保护、过热保护、各种运行方式切换等控制,所以我们选用了西门子S7-200PLC 编程控制器,并通过网络与监控系统连接,可以实现在线和远程监控双重控制。
参考文献:
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